Ks. J. Wadowski pisał:

Początek świątyni katedralnej wiąże się z jedną z największych zawieruch, jakie znają dzieje chrześcijaństwa. Burza na zachodzie, wszczęta przez Lutra, Zwinglego i Kalwina, wstrząsnęła Polską, powodując spustoszenie w Kościele katolickim.
Wielmoże, szlachta wybitniejsza i bogatsze mieszczaństwo, chwytając nowinki religijne, porzucali starą wiarę. Lubelszczyznę opanowało nowowierstwo osobliwe. W promieniu kilkudziesięciu kilometrów od Lublina wszystkie niemal kościoły katolickie, ich dziedzice – opiekunowie zamienili na zbory, przechodząc (…) do nowej wiary.

Ks. J. Wadowski, Kościoły Lubelskie Kraków 1907, s. 5

W XVI wieku wydawało się, że Lublin jest stracony dla wiary katolickiej. Do odrodzenia Kościoła katolickiego na tych ziemiach przyczynili się ojcowie jezuici.

Zakon ten założony przez św. Ignacego Loyolę miał za zadanie bronić wiary katolickiej przed błędnymi naukami. Jezuici przybyli do Lublina z Wilna, na prośbę chorążego koronnego Bernarda Maciejowskiego, dziedzica Chodla, późniejszego biskupa, kardynała i Prymasa Polski. Maciejowski wspólnie z Mikołajem Zebrzydowskim pochodzącym z Dysa (późniejszy fundator Kalwarii Zebrzydowskiej) po zwycięskiej wojnie nad Moskalami w 1580r. wstąpili do Wilna. Tam spotkali się z rektorem kolegium jezuickiego – ks. Piotrem Skargą, który przychylił się do ich prośby dotyczącej wzniesienia kolegium. Chociaż Maciejowski ciążył do Chodla, gdzie znajdowały się jego dobra, Skarga zgodził się na Lublin. W XVI w. Lublin był miastem najświetniejszego rozkwitu. Kwitł tu handel, ponieważ miasto leżało na szlaku handlowym.

Ponadto od 1578 r. działał w Lublinie Trybunał Koronny. Wreszcie Lublin był miastem wojewódzkim i skupiał różne narodowości. Mieszkali tu oprócz Polaków również Żydzi, Ormianie, Niemcy. Miasto było odpowiednie do ewangelizacji, pojawiły się jednak problemy innej natury. Otóż Lublin w tym okresie był zabudowany. Jezuici musieli uzyskać akceptację króla na budowę gmachu poza murami. Pierwsi jezuici przybyli do Lublina 1 września 1582 r. Byli to ks. Stanisław Warszewicki i ks. Szymon Wysocki, którzy zamieszkali w kamienicy Tęczyńskich (dom ten wcześniej był zborem). Jezuici podjęli się misji odrodzenia życia religijnego i budowy kolegium. Zajęli się wznoszeniem świątyni materialnej oraz duchowej. Początkowo jezuici postawili drewnianą kapliczkę, potem za murami miejskimi rozpoczęto budowę kościoła, szkoły i kolegium, którą zatwierdził Stefan Batory 9 kwietnia 1585r. Po wielu trudnościach w 1604 roku świątynię konsekrował biskup Bernard Maciejowski, pierwszy jej fundator. Patronami świętego miejsca uczynił: św. Jana Apostoła i św. Jana Ewangelistę. Świątynia została zbudowana według projektu włoskich architektów jezuickich: Jana Marii Bernardoniego i Józefa Briccio, a wzorowana, na rzymskiej świątyni jezuickiej Il Jezu.

W tym czasie budowano również szkołę, w której obecnie mieści się Archiwum Państwowe oraz kolegium, które zamykało obecny plac katedralny, tworząc zamknięty czworobok. Jedno z istniejących do dziś skrzydeł czworoboku znajduje się po stronie północnej, przy Wieży Trynitarskiej. Mieszczą się tam obecnie kancelaria parafialna, sale i mieszkania dla księży. Jezuici posiadali również zabudowania gospodarcze od ul. Podwale. Budynki te w swojej historii przechodziły wiele pożarów, które niszczyły ich pierwotny stan. Najwięcej szkód wyrządził pożar 10 marca 1752r. Zniszczył dwie istniejące wówczas wieże, dach oraz sklepienie świątyni. Spłonęły także organy. Ocalało prezbiterium, ołtarz główny, obrazy Lekszyckiego oraz kaplica św. Stanisława Kostki. Odbudową i przebudową w latach 1752-1754 zajął się ks. Franciszek Koźmiński – rektor kolegium, który wprowadził dużo zmian. Ściany nawy głównej podparł szeregiem skarp wewnętrznych, wkomponowanych w boczne kaplice jako ściany działowe. Powiększył filary oraz pilastry. Przed fasadą zbudował kruchtę. Zmniejszył wysokość wież. Za absydą zbudował salę paradną, dziś nazywaną skarbcem. Koźmiński zaprojektował zakrystię zwaną akustyczną i przygotował ściany pod freski, które wykonał Józef Mayer. Prawdopodobnie wówczas przeniesiono trumny z północnej strony krypt do krypt po stronie południowej. Krypty pod prezbiterium oraz strona północna krypt zostały wówczas zagruzowane. Przed kasatą jezuitów, która nastąpiła w 1773r., świątynia piękniała coraz bardziej. Wracający na łono kościoła szlachcice i mieszczanie wyposażali ją w liczne wota. Po likwidacji jezuitów, dobra przejęli OO. Trynitarze, którzy nie sprostali problemom niszczejących zabudowań.

Rozbiory Polski dotknęły również naszą świątynię. Po trzecim rozbiorze Lublin został przyłączony pod panowanie austriackie. Zaborcy uczynili z kościoła skład słomy, siana, zboża. Przetrzymywano tu również jeńców. Świątynia niszczała. Po utworzeniu w 1805r. diecezji lubelskiej, biskup Skarszewski świątynię jezuicką przeznaczył na katedrę. Znalazł się wreszcie gospodarz. Z czworoboku stojącego przed katedrą zburzył trzy skrzydła i odsłonił w ten sposób fronton. Projekt zagospodarowania frontonu powierzył Włochowi, Antoniemu Corazziemu. Przed wejściem do świątyni wzniósł portyk o sześciu kolumnach, na nich zbudował balkon ozdobiony balustradą. Corazzi przerobił również dawną dzwonnicę jezuicką, będącą furtą klasztorną, na wieżę w stylu gotyckim. Wieżę tę nazywamy do dziś Trynitarską, (chociaż z Trynitarzami nie miała nic wspólnego!).

Przechodząc przez kolejne rządy biskupów lubelskich, katedra była otaczana troskliwą opieką. Każdy z nich czynił wszystko, aby świątynię uratować dla przyszłych pokoleń. Jednak czasy II wojny światowej nie pozostawiły domu Bożego w spokoju. Bombardowania z 17 na 18 września 1939r. zniszczyły dach katedry, wieże kościelne i fronton kościoła. Po aresztowaniu i wywiezieniu do obozu Oranienburgu biskupów Mariana Fulmana i bł. Władysława Gorala kościołem zaopiekował się ks. Stanisław Mysakowski.

Powojenne losy z katedrą związał Sługa Boży ks. bp Stefan Wyszyński. Odnowił on fronton świątyni zaprojektowany przez Czesława Gawdzika, który powrócił do projektu Corazziego, tworzący sześć kolumn. Dzieło dokonane przez biskupa, późniejszego Prymasa Tysiąclecia, doceniono umieszczając na fasadzie jego biskupie wezwanie Soli Deo (Jedynemu Bogu).